Поиск

Полнотекстовый поиск:
Где искать:
везде
только в названии
только в тексте
Выводить:
описание
слова в тексте
только заголовок

Рекомендуем ознакомиться

'Урок'
Работа участника всероссийского интернет-проекта «Педагогический опыт. Инновации, технологии, разработки» всероссийского педагогического портала МЕТОД...полностью>>
'Документ'
Мишель Оден широко известен как акушер-гинеколог, который построил во Французском государственном госпитале родовые палаты домашнего типа и бассейны д...полностью>>
'Документ'
Тема здоровья детей в последние годы из разряда узкоспециальных переходит в категорию общезначимых, давая ученым пищу для исследований, а медикам – по...полностью>>
'Документ'
о территориальных избирательных комиссиях, которые являются вышестоящими по отношению к участковым избирательным комиссиям, сформированным на избирате...полностью>>

Главная > Документ

Сохрани ссылку в одной из сетей:
Информация о документе
Дата добавления:
Размер:
Доступные форматы для скачивания:

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ

НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ЗДОРОВЬЯ ДЕТЕЙ

НА ПРАВАХ РУКОПИСИ

УВАРОВА ЕЛЕНА ВЛАДИМИРОВНА

Течение гликогеновой болезни у детей

в условиях комплексной терапии.

14.00.09. - Педиатрия

диссертация на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Научные руководители:

д.м.н., профессор Л.В.Чистова

д.м.н., профессор М.И.Баканов

Москва

Оглавление

Список сокращений 2

Введение 3

Глава I.Гликогеновая болезнь печени у детей (обзор литературы)

1.1. История, основные понятия 8

1.2. Регуляция обмена гликогена в печени 11

1.3 Клинические проявления различных типов гликогеновой болезни печени у детей 18

1.4. Долговременный прогноз 24

1.5. Дифференциальная диагностика гликогеновой болезни 26

1.6 Морфологические особенности 30

1.7.Пренатальная диагностика гликогеновой болезни 33

1.8. Терапия гликогеновой болезни 34

Глава II Материалы и методы исследования 43

Глава III.Клинические проявления гликогеновой болезни

3.1.Клинические проявления I типа 60

3.2 Клинические проявления III типа 69

3.3 Клинические проявления VI типа 84

Глава IV.Течение гликогеновой болезни на фоне комплексной терапии

4.1 Течение I типа гликогеновой болезни 100

4.2 Течение III типа гликогеновой болезни 113

4.3 Течение VI типа гликогеновой болезни 129

Глава V. Обсуждение 142

Выводы 158

Практические рекомендации 160

Список литературы 162

Список сокращений

ГБ – гликогеновая болезнь

ХГ – хронический гепатит

ХВГ – хронический вирусный гепатит

ХГВ – хронический вирусный гепатит В

ХГС – хронический вирусный гепатит С

ХГД – хронический гепатит Д

ХГ (В+С) – хронический вирусный гепатит смешанной этиологии В и С

ХГ (В+G) – хронический вирусный гепатит смешанной этиологии В и G

ХЗП – хронические заболевания печени

ЦП – цирроз печени

HBV – вирус гепатита В

Ig G – иммуноглобулин G

Ig M – иммуноглобулин М

Ig A – иммуноглобулин А

ЭГДС – эзофагогастродуоденоскопия

УЗИ – ультразвуковое исследование

ЭХО КГ-эхокардиография

ИФА – иммуноферментный анализ

ПЦР – полимеразная цепная реакци

НБО-наследственные болезни обмена

СГТТ-сахаросодержащий глюкозо-толерантный тест

ХС-ЛПВП - холестерин липопротеинов высокой плотности

ХС-ЛПНП - холестерин липопротеинов низкой плотности

ХС-ЛПОНП - холестерин липопротеинов очень низкой плотности

АКТГ- адренокортикотропный гормон.

GГГ-гамма глютаминтранспептидаза

ВВЕДЕНИЕ

Одной из наиболее сложных проблем педиатрии является диагностика и лечение наследственных болезней обмена (НБО), число которых в настоящее время составляет более 700 нозологических единиц (McKusick, 1989). К НБО углеводов относится гликогеновая болезнь (ГБ), обусловленная нарушением обмена гликогена. Исследования последних лет показали, что ГБ является менее редким заболеванием, чем предполагалось ранее (Розенфельд Е.Л., Попова И.А., 1979). Значительная распространённость гликогенозов 1: 20000 (Yuan – Tsong Chen, 2000), прогрессирующее течение болезни с судорогами и исходом в фиброз, а в некоторых случаях и в цирроз печени (ЦП), требуют ранней диагностики и целенаправленной терапии в детском возрасте.

Современный этап изучения гликогенозов характеризуется наличием многих нерешенных вопросов. В настоящее время остаётся малодоступной молекулярно - генетическая диагностика, хотя картирование патологических генов позволяет обеспечить точную диагностику. В клинической практике остаются наиболее доступными биохимические методы диагностики (Мутовин Г.Р., 1997), которые часто ограничиваются лишь исследованием уровня сахара крови.

Не разработан алгоритм диагностики между различными типами ГБ. Отсутствуют длительные проспективные наблюдения по особенностям течения разных типов ГБ у больших групп больных. Остается не решённым вопрос о частоте формирования ЦП и темпах его прогрессирования у детей с ГБ. В отечественной литературе имеются единичные публикации на эту тему (Попович Ю.Г., Чибисов И.В., Потапова- Виноградова И.Н., Чистова Л.В.,1988).

Лечение гликогенозов печени требует дальнейшего усовершенствования. В литературе встречаются публикации о заместительной терапии крахмалом, однако отсутствуют работы по комплексной терапии ГБ. Имеющиеся сведения о течении и исходе различных типов ГБ представлены также неоднозначно и зачастую противоречивы (Панчев Г., Радивенска А., 1986). Своевременная диагностика, адекватная терапия, точная оценка возможных осложнений позволят предотвратить летальный исход при I и III типах ГБ, улучшить качество жизни больных. Неполнота сведений об особенностях ГБ вызвана, с одной стороны, сходством её клинической картины с другими болезнями, с другой – сложностью диагностики. В настоящее время представляется весьма важным оценить течение ГБ в педиатрической практике в условиях многолетней комплексной терапии.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Изучить клинико-лабораторные особенности течения различных типов гликогеновой болезни печени у детей и обосновать наиболее эффективные методы терапии больных.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

  1. Исследовать частоту и особенности клинических проявлений различных типов гликогеновой болезни печени у детей.

  2. Разработать алгоритм клинико-лабораторной диагностики I, III, VI и IX типов гликогеновой болезни у детей.

  3. Изучить при многолетнем наблюдении особенности течения различных типов гликогеновой болезни печени у детей.

  4. Обосновать оптимальные терапевтические подходы при разных типах гликогеновой болезни у детей.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА:

  • Впервые в отечественной педиатрии проведено комплексное, многолетнее (от 3 до 23) наблюдение 97 детей с гликогеновой болезнью. Выявлено, преобладание детей с VI и IX типом ГБ – 50,5%; в 30,9% случаев выявляется III тип ГБ, в 18, 5% - I тип ГБ.

  • Впервые обнаружены возрастные особенности манифестации I и III, VI и IX типов гликогеновой болезни, обусловленные различными дефицитами ферментов. При I типе ГБ дебют происходит в первые недели жизни, обусловленный наличием двух патогенетических факторов – нарушением гликогенеза и гликогенолиза; при III типе ГБ – во втором полугодии жизни, при VI и IX типах – первые признаки болезни выявляются на втором году жизни.

  • Впервые в дебюте ГБ I и III типов показано проявление дисахаридазного синдрома, обусловленного лактазной недостаточностью и проведена его коррекции безлактозными смесями.

  • Впервые разработан алгоритм клинико-лабораторной диагностики ГБ с использованием особенностей биохимических параметров: показателей холестаза, липидного обмена и белка острой фазы – церулоплазмина.

  • Впервые при длительном катамнестическом наблюдении (от 3 до 23 лет) у детей установлены особенности течения разных типов гликогеновой болезни: развитие аденом печени у 8,2% больных с I и III типами ГБ, проявление кардиомиопатии у 9% больных с III типом ГБ, гиперуратурии у 12,6% больных с I и III, VI и IX типами ГБ.

  • Установлено, что медленное прогрессирование ГБ приводит к формированию цирроза печени у 6,1 % детей к 8-9 годам жизни.

  • Впервые у детей с ГБ продемонстрирована холестатическая болезнь, ранее не выявляемая; для купирования синдрома холестаза применён с положительным эффектом препарат урсодезоксихолиевой кислоты - урсофальк.

  • При длительном наблюдении усовершенствован терапевтический алгоритм для разных типов гликогеновой болезни.: использован новый режим применения крахмала, позволяющий поддерживать физиологический уровень гликемии, в качестве энергоносителей при истощении клеточной АТФ использованы препараты элькар, янтовит; больным с I b типом, применена терапия колоний стимулирующим фактором гранулоцитов - нейпогеном, позволившим повысить уровень лейкоцитов и устранить гнойно-септические очаги.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

  • Установлено, что в структуре хронических заболеваний печени у детей, госпитализированных в специализированное гепатологическое отделение, ГБ занимает одно из значительных мест, что подтверждает необходимость проводить диагностику на наличие ГБ у всех детей с гепатомегалией, задержкой роста, судорожным синдромом и повышенной потливостью.

  • Разработан алгоритм клинико - лабораторной диагностики ГБ у детей с I, III, VI и IX типами.

  • Изучены отдалённые особенности течения печёночной формы ГБ. При III типе наблюдается два варианта течения на фоне комплексной терапии: 1й вариант – ускорение темпов роста с 6-7 летнего возраста, к пубертатному периоду – нормализация размеров печени, исчезновение гипогликемии, поздние миопатические проявления. 2й вариант течения процесса при III типе – прогрессирование болезни и развитие цирроза печени. При VI и IX типе возможно появление в пубертатном возрасте дисметаболической уратурии.

  • Разработана методика диспансерного наблюдения ГБ в зависимости от типа и возраста ребёнка. Установлены длительность и частота пребывания ребёнка в специализированном отделении.

Глава I.

Болезни накопления гликогена (обзор литературы)

1.1. История, основные понятия.

Гликогеновая болезнь - общее название наследственных болезней углеводного обмена, обусловленных недостаточностью или дефектами ферментов, участвующих в синтезе и расщеплении гликогена. В результате заболевания в печени накапливается избыточное количество гликогена и развивается гипогликемия. Заболевание чаще всего встречается в регионах, где приняты близкородственные браки. (12)

Клинически одна из форм гликогеноза впервые была описана французским педиатром C.Lereboullet (1910), но его исчерпывающую патологоанатомию представил E.Gierke (1929), подчеркнув основную патоморфологическую особенность – чрезмерное накопление гликогена. (14) В дальнейшем подобное заболевание стало известно как болезнь Гирке, а сам автор назвал ее гликогенозом.(15) В 1932 году Pompe сообщил о больном ребёнке, у которого при посмертном исследовании было обнаружено большое количество гликогена в сердечной мышце. Болезнь получила впоследствии название болезни Помпе. Важные исследования по изучению патогенеза гликогеновой болезни были осуществлены G. Cori (1952), Forbes (1953) Ilingworth, Andersen (1956), Hers (1959), показавших ферментативную недостаточность процессов гликогенолиза.(34) Раскрытие энзимного патогенеза гликогенозов обусловило клиническое разграничение и более точную нозологическую характеристику этих заболеваний, способствовало правильному генетическому интерпретированию, а также углублённому изучению структуры и физиологии гликогена. В последующие годы было сообщено о гликогеновой болезни, вызванной отсутствием фосфоглюкомутазы (Thomson 1963), фосфофруктокиназы (Tarui 1965), фосфорилазы а и киназы фосфорилазы «в» (Hug 1966), протеинкиназы киназы фосфорилазы «в» (Hug 1970). В 1963 году Lewis и соавторы впервые описали случаи полного отсутствия гликогенсинтетазы в печени детей из одной семьи.(40) Имеются описания случаев гликогенозов, когда при явных клинических проявлениях заболевания не удавалось выявить недостаточность активности ферментов, участвующих в обмене гликогена.(34) Известны публикации, когда при одной форме гликогеноза существует недостаточность нескольких ферментов, участвующих в обмене гликогена.

Распространённость

Исследования последних лет показали, что гликогеноз является менее редким заболеванием, чем предполагалось ранее.(39) По данным Huijing на 1975год, распространённость заболевания составляет 1: 40000 населения. В различных странах колебания различны, так, в Израиле оно равно 1: 49000, в Щвеции 1: 57000, в Норвегии 1: 68000, в ФРГ 1: 113000 (Schaub , Beverl).(1) В 2001 году частота ГБ болезни составила 1: 20000 населения.(141) Колебания в распространённости ГБ наблюдаются в различных районах одной и той же страны. Mое Y. (2000) систематизировал данные о распространённости различных типов ГБ. В Нидерландах, Норвегии, Израиле наиболее распространён III тип гликогеноза. Этот же тип чаще наблюдается во Франции. В ФРГ III тип наблюдался сравнительно редко. В Швеции этот тип встречается реже других, самым распространённым является здесь I тип. В США наиболее частым оказался IX тип ГБ. В Бельгии из 316 случаев гликогеноза у 124 больных был выявлен гликогеноз VI типа, у 63-III типа, у 47- II тип. В Тайланде (2000) самым распространённым является II тип. В России по данным Попович Ю.Г. на 1988г, среди 49 детей с ГБ, наблюдавшихся в научно-исследовательском институте педиатрии АМН СССР, у 18,4% установлен I тип болезни, у 38,8% III тип, у 40,8% был установлен VI - IX тип ГБ, у 2% тип не был идентифицирован.

Гликоген – высокомолекулярный полисахарид, являющийся основным источником энергии и резервом углеводов, содержится во всех клетках человека и животных.(19) В норме гликоген составляет до 4% влажной массы печени, в мышцах на его долю приходится до 2% . В организме, в результате расщепления полисахаридов и дисахаридов, образуется три моносахарида: глюкоза, фруктоза, галактоза, которые всасываются в пищеварительном тракте.(15) Глюкоза может быть депонирована в виде гликогена в двух основных источниках: печени и скелетных мышцах. Мышечные клетки, подобно клеткам печени, так же могут превращать глюкозу в резервный гликоген, но гликоген мышц служит только «местным» запасом: он является готовым источником топлива для немедленного обеспечения мышц энергией, расходуется при мышечной работе и не может быть использован для регулирования уровня глюкозы в крови.(18) В печени гликоген расщепляется, обеспечивая бесперебойное снабжение глюкозой эритроциты, мозг, сердечную мышцу. Глюкоза поступает в организм либо с потребляемой пищей, либо посредством гликонеогенеза: образуется путём биохимических реакций из лактата, глицерина и глюкопластичных аминокислот. Печень может содержать достаточный запас гликогена для снабжения крови глюкозой в течение 12- 24 часов; после этого времени, для поддержания гликемии печень должна использовать другие вещества, главным образом - аминокислоты (глицин, аланин, серин, треонин, валин, пролин, глютаминовую кислоту и оксипролин). Изучение роли печени в углеводном обмене и открытие гликогена в 1897 году принадлежит французскому физиологу Клоду Бернару.(15) Он определил разницу в концентрации глюкозы крови: уровень гликемии крови, притекающей к печени, оказался гораздо выше, чем оттекающей.

1.2.Регуляция обмена гликогена в печени

Расщепление и синтез гликогена находятся под контролем гормонов и ионов металлов, воздействующих на ключевые ферменты обмена гликогена. Координация обмена гликогена должна осуществляться таким образом, чтобы обеспечивался либо синтез, либо его деградация. Фосфорилирование соответствует механизму оборота глюкозы в организме, обеспечивая и синтез, и расщепление. При немедленной потребности в глюкозе  -клетки поджелудочной железы секретируют глюкагон, который связывается с печёночными клетками и стимулирует продукцию ц АМФ под воздействием аденилатциклазы, а это, в свою очередь, активирует протеинкиназу. Протеинкиназа фосфорилирует киназу гликогенфосфорилазы, переводя её в активную форму, но в то же время превращает гликогенсинтетазу в неактивную форму.(31) В результате последовательной деградации гликогена глюкоза поступает в кровь. В то же время печень, может синтезировать гликоген и из молочной кислоты. Таким образом, распад гликогена в печени происходит как гидролитически, так и преимущественно фосфоролитически.

Синтез и распад гликогена - обратимые реакции, биологическая роль которых заключается в создании резерва глюкозы или освобождения её в соответствии с потребностями организма. Соотношение между синтезом и распадом гликогена регулируется нейрогуморальным путём при участии желёз внутренней секреции. Инсулин, АКТГ, ГКС увеличивают содержание гликогена в печени, адреналин, глюкагон, катехоламины, соматотропный гормон и тироксин стимулируют его распад.(11) Кроме этого существует и негормональная регуляция глюконеогенеза одно и двух валентными ионами металлов: К+, Ca+, Мg+, в значительной степени активируют гликогенсинтетазу, фосфорилазу и киназу фосфорилазы «в». (19,20) Гликогенозы обусловлены метаболическими нарушениями, которые приводят к аномальному накоплению или изменению структуры гликогена.(12) Их подразделяют на типы в соответствии с выявленным ферментным дефектом и на основе особенностей клинической картины. Гликогенозы ассоциированы более чем с 15 различными дефектами ферментов. По локализации энзимного дефекта могут быть клинически разделены на 3 основные формы гликогеноза: с поражением печени; с поражением мышц; на генерализованную форму – с сочетанным поражением печени, сердечной мышцы и других паренхиматозных органов.

Классификация, основанная на этих критерия, представлена в табл. №1.

Общими клиническими симптомами заболевания являются: дебют болезни в грудном или раннем детском возрасте, отсутствие роста, значительная гепатомегалия, гипогликемия, проявляющаяся рвотой, судорогами, потерей сознания, резкой потливостью, слабостью. Значительное падение сахара крови может привести к проявлению так называемого симптома внезапной смерти или «смерти в колыбели».(17)

Гликогеноз I тип (Гепаторенальный гликогеноз, болезнь Gierke)

Недостаточность глюкозо-6-фосфатазы приводит к блокированию основного пути разложения гликогена и накоплению его в печени, почках, кишечнике. Структура гликогена нормальная.

Патофизиология. Гипогликемия при голодании обусловлена отсутствием в печени глюкозо-6-фосфатазной активности. Этот фермент играет главную роль в регулировании уровня гликемии. Его активность особенно выражена у детей грудного возраста. Активирование печёночной фосфорилазы адреналином и гликогеном предотвращает колебание уровня глюкозы крови при отсутствии глюкозо-6-фосфатазы. Во время голодания и при отсутствии возможности образования свободной глюкозы при распаде гликогена образуется много молочной кислоты.(39) Увеличение концентрации молочной кислоты, активирующей гликогенсинтетазу, приводит к увеличению запасов гликогена печени. В качестве субстрата при синтезе гликогена может использоваться молочная кислота. У больных гликогенозом I типа содержание гликогена в печени возрастает до 14-17% от массы сырой ткани. Низкое содержание глюкозы в крови больных гликогенозом I типа вызывает усиленную мобилизацию жирных кислот в периферической жировой ткани и увеличивает синтез предшественников жиров.(18, 20) При этом в печени накапливается большое количество жирных кислот, намного превышающее способность печени окислять эти соединения, что вызывает накопление в гепатоцитах липидов, жирных кислот, вследствие чего возникает гиперлипидемия, в крови появляется пировиноградная кислота, возрастает содержание холестерина. Излишек жирных кислот окисляется не полностью и влечёт за собой образование кетоновых тел (ацетоацетат, - оксимасляная кислота, ацетон).(15) Упорная гипогликемия вынуждает организм для удовлетворения своих энергетических нужд идти по пути усиления жирового обмена. В результате этого развивается гиперлактатемия, гиперлипидемия, жировая дегенерация печени и почек. Накопление молочной кислоты ингибирует выделение мочевой кислоты почечными канальцами и способствует развитию гиперурикемии. Высокий уровень мочевой кислоты связан также с повышением активности гексозомонофосфатного цикла.(40) Гиперурикемия не сопровождается соответствующим увеличением выделения её с мочой, что обусловлено появлением симптомов подагры. В этих условиях резко возрастает количество пировиноградной кислоты, что приводит к состоянию хронического ацидоза.

Гликогеноз III типа (Болезнь Форбса Кори, лимитдекстриноз)

При III типе гликогеновой болезни отмечается недостаточность фермента амило –1,6-глюкозидазы и олиго- 1,4 -глюкантрансферазы, либо их сочетание. Поскольку боковые цепи гликогена полностью не отщепляются, главные цепи оказываются недоступными для фосфорилазы. Накапливается гликоген с короткой внешней цепью.

Патофизиология. Продукция глюкозы при гликогенозе III типа нарушена не полностью, поскольку глюкоза образуется под действием фосфорилазы из боковых цепей гликогена, а также путём гликонеогенеза. Накапливаемый в организме полисахарид напоминает по структуре лимитдекстрин, который отличается от гликогена значительно укороченными наружными ветвями молекул. Максимум поглощения его комплекса с йодом находится при 390 нм, в отличие от максимума поглощения комплекса с йодом гликогена (при 460 нм). Накоплением в клетках лимитдекстрина послужило основанием для того, чтобы гликогеноз этого типа назвали лимитдекстринозом .(1)

Локализация мутаций при различных формах гликогенозов.

Таблица №1

Тип

Локализация

Дефицит фермента

Поражённые органы

0тип агликогеноз

12р12.2.

гликогенсинтетаза

Печень.

I Гирке

17q21, 11q23

Глюкоза-6-фосфатаза

Печень, почки, кишечник

II Помпе

17q23

Лизосомальная

α-1,4глюкозидаза

Генерализованные поражения

III Форбса Кори,

1р 21

Амило-1,6-глюкозидаза

Печень, мышцы, лейкоциты

IVАндерсена

3р14

Амило-1,4,1,6- трансглюкозидаза

Генерализованные поражения

VI Херса

14

Фосфорилаза печени

Печень, лейкоциты

IX Хага

Хр22

Киназа фосфорилазы

Печень, лейкоциты,эритроциты.



Похожие документы:

  1. Основные понятия организации. Организация и хаос. Функциональность как лавное свойство организаций

    Документ
    Основные понятия организации. Организация и хаос. ... значение в тот период человеческой истории, когда отношения между людьми не ... методов управления. Архетип — одно из основных понятий аналитической психологии швейцарского психолога К. Г. Юнга ...
  2. Основная образовательная программа основного общего образования Ангарск 2013 г

    Основная образовательная программа
    ... акцент на богословском и нравственном содержании истории. Основные понятия. О Священном Писании: авторство, кем, ... Понятие о Литургии, ее установление. Формирование чинопоследований Литургии (краткая история). Символическое значение основных частей ...
  3. Основные понятия концепции kaizen 14

    Документ
    ... рабочих. Концепция Kaizen: Основные понятия, которые необходимо осознать и ... усилия администрации. ИСТОРИЯ KAIZEN История kaizen является стандартизированным ... шаги 7 и 8 относятся к Д (действие). Формат истории kaizen помогает любому исправить проблемы ...
  4. Основные понятия семиотики. Связь семиотики с другими

    Документ
    Семиотика пространства Основные понятия семиотики. Связь семиотики с другими дисциплинами. ... ); изучение коллективных представлений о пространстве в этнографии, истории культуры и социологии (Дюркгейм, Кэшинг, Ван ...
  5. [+] Основные понятия логистики: система, цель, функция, операция. [+]

    Документ
    ОСНОВЫ ТРАНСПОРТНОЙ ЛОГИСТИКИ [+] 1. История развития логистики. Её функциональные области. [+] 2. Основные понятия логистики: система, цель ...

Другие похожие документы..