Поиск

Полнотекстовый поиск:
Где искать:
везде
только в названии
только в тексте
Выводить:
описание
слова в тексте
только заголовок

Рекомендуем ознакомиться

'Документ'
10. Обязать Исполнительного директора уведомить членов Федерации о времени и месте проведения, повестке дня Конференции не позднее, чем за 10 дней до ...полностью>>
'Урок'
«Слово о полку Игореве»- величайший памятник древнерусской лит-ры. История открытия памятника, проблема авторства. Художественные особенности памятник...полностью>>
'Документ'
В.Рябина График учебного процесса МБОУ «Лиманская СОШ №1» на 013- 014 учебный год Учебная четверть продолжительность Количество учебных недель каникул...полностью>>
'Пояснительная записка'
Рабочая программа по математике 5 класса составлена на основе Федерального компонента государственного стандарта среднего (полного) общего образования...полностью>>

Главная > Реферат

Сохрани ссылку в одной из сетей:
Информация о документе
Дата добавления:
Размер:
Доступные форматы для скачивания:

ГУ Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН

Московская городская клиническая больница № 62

ЗАО «Биокад»

Проект
ЛХМосква-1

Многоцентровое клиническое исследование

эффективности и переносимости

программ первой линии терапии

лимфомы Ходжкина (ЛХ)

в группах больных с различным прогнозом.

Москва 2009

Содержание

1. Введение. Обоснование проведения исследования 4

2.Цели проекта 10

3. Задачи проекта 10

4. Особенности настоящего исследования 10

5. Научно-практические инновации 11

6. Обследование, стратификация и включение в протокол. 15

7 Протокол ЛХМосква1-1 25

8 Протокол ЛХМосква-1-2 34

9 Протокол ЛХМосква-1-3 42

10. Оценка эффективности лечения 51

11. Лучевая терапия 56

12 Схемы-памятки для протокола ЛХМосква-1 60

15. Оценка безопасности и переносимости лечения 66

16. Регистрация данных. Отчет о результатах исследования 70

18. Литература 70

Приложение. Пользование электронной формой регистрации хода исследования (CRF, Case Report Form) 71

список исполнителей

1. ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН

директор акад. РАН и РАМН

проф. Давыдов М.И.

Отделение химиотерапии гемобластозов

руководитель проф. Османов Д.Ш.

ответственный исполнитель д.м.н. Демина Е.А.

Отдел радиационной онкологии

руководитель проф. Ткачев С.И.

ответственный исполнитель д.м.н. Трофимова О.П.

Отдел лучевой диагностики

руководитель проф. Долгушин Б.И.

ответственный исполнитель проф. Тюрин И.Е.

2. Московская городская клиническая больница № 62

Отделение химиотерапии

руководитель к.м.н. Строяковский Д.Л.

ответственный исполнитель

3. ЗАО «Биокад»

Медицинский директор Иванов Р.А.

Координатор по Лейкостиму,

медицинский эксперт Ше Ю.Ф.

Медицинский эксперт Черняева Е.В.

4. Соисполнители ПЭТ

НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН

Отдел ядерной диагностики и ПЭТ-центр

руководитель проф. И.П. Асланиди

исполнители к.м.н. О.В. Мухортова, к.м.н. И.В. Шурупова

1. Введение. Обоснование проведения исследования

Лимфома Ходжкина – одно из немногих онкологических заболеваний, которое уже в течение 30 лет признано потенциально излечимым. Длительная 7-10-летняя общая выживаемость (OS) больных с локализованными I-II стадиями по данным ведущих международных исследовательских групп превышает 90%, а выживаемость, свободная от неудач лечения (FFTF) при таких же сроках наблюдения – 80%1,2. Последнее десятилетие показало, что при лимфоме Ходжкина даже у больных с распространенными стадиями заболевания 10-летняя общая выживаемость (OS) и 10-летняя выживаемость, свободная от неудач лечения (FFTF) превысили 80% (86% и 82% соответственно по данным GHSG, а также других крупных исследовательских групп)1,2. Аналогичные результаты получены и в РОНЦ: 5-летняя OS составила 98%, 95% и 90% в группе больных с ранними стадиями и благоприятным прогнозом, в группе больных с ранними стадиями и неблагоприятным прогнозом и в группе больных с распространенными стадиями соответственно3. Этот успех стал возможен благодаря сочетанию в индукционных программах полихимиотерапии и усовершенствованных методик лучевой терапии, разделению больных на 3 прогностические группы в соответствии с опухолевой массой (ранние стадии с благоприятным прогнозом, ранние стадии с неблагоприятным прогнозом и распространенные стадии) и выбору объема лечения соответственно прогностической группе. Добавление в схемы I линии новых препаратов (этопозид) и интенсификация терапии за счет повышения доз этопозида, адриамицина и циклофосфана или использование колониестимулирующих факторов для сокращения интервалов между циклами также способствовали улучшению результатов лечения2. Тем не менее, остается около 20% больных, у которых лечение либо сразу неэффективно, либо рецидивы возникают в ранние или отдаленные сроки. Выделение этих больных из общей популяции и ранняя интенсификация терапии в этой небольшой группе могут повысить эффективность лечения. В конце 90-х годов для больных с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина были выделены 7 дополнительных прогностических факторов: IV стадия заболевания, мужской пол, возраст старше 50 лет, уровень Hb ниже 10г/дл, лейкоцитоз выше 15000, лимфопения ниже 8%, уровень альбумина ниже нормы. Сумма этих прогностических факторов была названа Международным прогностическим индексом (International prognostic score IPS). Использование IPS при программах терапии I линии предыдущего поколения (типа COPP, COPP/ABVD) позволило выделить небольшую группу больных с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина (около 10%) с низкой выживаемостью, свободной от неудач лечения. При отсутствии факторов, входящих в IPS, 5-летняя FFTF достигала 84%, а при наличии более 4 факторов – лишь 45%4. Эскалированные программы терапии последнего поколения (ВЕАСОРР-эскалированный) статистически значимо улучшили FFTF и OS в группе больных с распространенными стадиями лишь при IPS=0-1 и IPS=2-3. Однако в небольшой группе больных с IPS>4 (18% от общего числа больных лимфомой Ходжкина в группе с распространенными стадиями) статистически значимого улучшения выживаемости при использовании интенсифицированных программ лечения не выявлено, возможно из-за немногочисленности группы2 – таблица 1.

Таблица1.

Семилетняя выживаемость больных неблагоприятной прогностической группы в зависимости от IPS по данным GHSG, n=940

IPS=0-1; n=306

FFTF OS

IPS=2-3; n=465

FFTF OS

IPS≥4; n=169

FFTF OS

COPP/ABVD

78% 89%

64% 78%

59% 66%

BEACOPP-базовый

83% 91%

73% 84%

74% 79%

BEACOPP-эскалирован.

91% 93%

83% 90%

81% 83%

р

0,023 0,53

0,0017 0,042

0,23 0,6

В 2005г. C. Gisselbrecht с соавторами оценили все прогностические факторы, использующиеся ведущими исследовательскими центрами (EORTC - European Organisation for Research and Treatment of Cancer, GHSG - German Hodgkin Lymphoma Study Group, ECOG – Eastern Cooperative Oncology Group) для определения прогностической группы, а также факторы, входящие в IPS, и выделили из них 6 факторов, влияющих на общую выживаемость больных с ранними стадиями лимфомы Ходжкина и неблагоприятным прогнозом – возраст старше 45 лет, мужской пол, уровень Hb ниже 10г/дл, лейкоцитоз выше 15000, абсолютная лимфопения ниже 600, экстранодальные поражения и наличие В-симптомов в сочетании с ускорением СОЭ. В небольшой группе больных (около 10% от общей популяции) наличие 3 и более из этих симптомов статистически значимо снизило 5-летнюю общую выживаемость до 80% по сравнению с 98% в группе больных с 2 и менее факторами риска5.

Использование позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) при первичной диагностике лимфомы Ходжкина позволяет уточнить исходный объем поражения. Высокая корреляция между результатами ПЭТ после окончания лечения и частотой рецидивов (при отрицательных результатах ПЭТ выживаемость до прогрессирования составила 87,9%, а при положительных – 45,7%6) позволила Международной рабочей группе по критериям ответа (International Working group response criteria) в 2007 г. на базе этого метода разработать новые критерии оценки эффективности лечения для больных c лимфомами7. В соответствии с этими критериями полная ремиссия после окончания всей программы лечения может быть констатирована независимо от размеров остаточных опухолей, если позитивные до начала лечения данные ПЭТ стали негативными при контрольном обследовании после окончания лечения. Прогностические возможности ПЭТ продемонстрировала группа исследователей, возглавляемая A. Gallamini8. Контрольное ПЭТ-исследование производилось после второго цикла полихимиотерапии. Если после 2-го цикла химиотерапии у больных лимфомой Ходжкина данные ПЭТ-исследования были положительными, 2-летняя выживаемость до прогрессирования составила лишь 12,8% по сравнению с 95% при негативном ПЭТ-исследовании и независимо от IPS, см. рисунок 17.

Рисунок 1. Выживаемость до прогрессирования в зависимости от результатов ПЭТ-исследования после 2 цикла полихимиотерапии, данные A. Gallamini с соавт.7

Другой причиной, снижающей эффективность лечения и выживаемость больных лимфомой Ходжкина, кроме неблагоприятных прогностических факторов, являются осложнения лечения, как ранние, так и поздние, и некоторые из них не только ухудшают качество жизни больных, но и могут оказаться смертельными. Пока эффективность лечения и продолжительность жизни больных лимфомой Ходжкина оставались низкими, токсическое воздействие химиопрепаратов на здоровые органы и ткани мало беспокоило исследователей. Сегодня, когда потенциально излечимыми оказывается большинство больных, проблема создания высокоэффективных и малотоксичных программ терапии для больных лимфомой Ходжкина становится все более актуальной.

Выраженное токсическое воздействие на легочную ткань оказывает не только облучение средостения, но химиопрепараты, например, блеомицин, что выражается как острой лучевой реакцией – пульмонитом, так и хроническим повреждением, таким как интерстициальный фиброз и рецидивирующие плевриты. Во всех современных программах первой линии присутствуют оба этих повреждающих фактора. По данным National Cancer Institute (USA) повреждение легочной ткани, связанное с лечением констатировано у 37% больных, получивших комбинированное лечение: у 16% пульмонит, требующий лечения и у 21% – менее выраженная реакция легочной ткани2. По данным РОНЦ частота повреждения легочной ткани аналогична данным других центров - 34,2%. Лечение пульмонита потребовалось в 19,2% случаев, и в 15% случаев изменения выявлялись исключительно рентгенологически в виде фиброза легочной ткани3. Из всех препаратов, использующихся в первой линии терапии лимфомы Ходжкина, наибольшее повреждающее действие на легочную ткань оказывает блеомицин. Несмотря на то, что частота пульмонитов, вызванных блеомицином, составляет лишь 18%, уровень смертности в этой небольшой группе больных достигает 24%2. Более того, риск смерти от пульмонита достигает 28% в группе больных старше 40 лет и составляет лишь 7% в более молодой группе, р=0,0062. При длительном наблюдении за больными дисфункция легких выявляется у 10-20% больных, что также отражается на общей выживаемости2. Пятилетняя OS у больных, не имевших индуцированной блеомицином пульмональной токсичности, составила 90% и достигла лишь 63% в группе с блеомициновым поражением легочной ткани, р=0,001. При этом уровень смертности в группе больных без повреждения легочной ткани составил 4,2%, но достиг 24% в группе, имевшей повреждение легочной ткани2. Приведенные факты свидетельствуют о необходимости изучения целесообразности использования блеомицина при лечении первичных больных лимфомой Ходжкина. На VII Международной конференции по лимфоме Ходжкина осенью 2007г. Германской группой по изучению лимфомой Ходжкина (GHSG - German Hodgkin Lymphoma Study Group) были представлены результаты рандомизированного исследования по минимизации химиотерапии у больных с ранними стадиями лимфомы Ходжкина и благоприятным прогнозом. Дизайн исследования заключался в последовательном исключении из схемы ABVD (адрибластин, блеомицин, винбластин, дакарбазин) блеомицина и дакарбазина. Было сформировано 4 группы больных, получавших химиотерапию по схемам ABVD, ABV (адрибластин, блеомицин, винбластин), AVD (адрибластин, винбластин, дакарбазин), AV (адрибластин, винбластин). После 2 циклов химиотерапии больные всех групп получали лучевую терапию на зоны исходного поражения в дозе 30Гр. Всего в исследование было включено 690 больных. Первая оценка эффективности лечения была произведена при достижении медианы прослеженности в 2 года. Частота отрицательных событий (прогрессирование лимфомы Ходжкина, рецидив, смерть больного) оказалась одинаково низкой в группах больных, получавших полихимиотерапию по схемам ABVD и AVD – 2,3% и 3,4%, соответственно, но одинаково и статистически значимо выше в группах больных, получавших лечение по схемам ABV и AV - 10,5% и 10,6% соответственно. Такое различие в частоте отрицательных событий в первые 2 года после окончания лечения предполагает, что исключение блеомицина из программ терапии первой линии не ухудшит отдаленных результатов лечения. Следовательно, блеомицин может быть исключен из терапии первой линии с целью уменьшения числа поздних осложнений лечения, что в свою очередь может улучшить отдаленные результаты терапии.

При создании дизайна исследования учитывались последние данные, полученные при проведении крупных международных протоколов. В исследование будут включаться все первичные больные, выбор терапии и ее объема будут осуществляться в соответствии с прогностическими группами. Для верификации диагноза, уточнения распространенности заболевания и контроля за болезнью будут использоваться современные диагностические тесты и методы, включая КТ с контрастированием и ПЭТ. Основной целью исследования является оценка эффективности и токсичности дифференцированных программ терапии, в которых из стандартной схемы терапии для больных с ранними стадиями лимфомы Ходжкина (ABVD) исключен блеомицин. Для больных с распространенными стадиями основой новой программы послужит схема BEACOPP-14, из которой также исключен блеомицин, но увеличена разовая доза антрациклинов, общее число циклов сокращено до 6.

Наилучшие результаты по разработке новых программ терапии удается получить крупным научным группам, проводящим многоцентровые исследования, в которых в короткие сроки возможно обобщить большой опыт проведения терапии по одной и той же программе в различных клиниках. Такие исследования помогают не только быстро, достоверно и на большом материале оценить эффективность и токсичность новой программы, но и обучить большое число региональных врачей правильному проведению современных лечебных программ. Многоцентровые исследования широко используются во всем мире при разработке новых программ лечения лимфомы Ходжкина, но в России такие исследования, предложенные и возглавляемые отечественными авторами, никогда не проводились. Поэтому чрезвычайно важной задачей является создание на базе протокола Российского национального регистра больных лимфомой Ходжкина. Данный проект станет первым российским инициативным многоцентровым исследованием по лечению лимфомы Ходжкина у взрослых, объединяющим усилия отечественных онкологов и гематологов, с целью максимально полно реализовать современные возможности диагностики и лечения первичных больных с этим заболеванием.

2.Цели проекта

  • изучить эффективность и безопасность различных вариантов оригинальных отечественных программ комбинированной терапии первой линии при лимфоме Ходжкина.

  • создать общероссийский регистр по лимфоме Ходжкина.

  • обучить широкий круг специалистов работе в режиме протокола.

3. Задачи проекта

1. Определить значение позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) для уточнения стадии у больных лимфомой Ходжкина.

  1. Определить прогностическое значение ПЭТ у больных лимфомой Ходжкина.

  2. Оценить эффективность и токсичность (непосредственную и отдаленную) модифицированных программ первой линии AVD и EACOPP-14 (модификация программ ABVD и BEACOPP-14).

  3. Оценить возможность коррекции терапии по результатам ПЭТ, выполненной после 2 цикла полихимиотерапии.

  4. Оценить возможность снижения разовой дозы G-CSF при плановом использовании с целью сокращения межцикловых интервалов в программе EACOPP-14.

4. Особенности настоящего исследования

Проект содержит 3 протокола по лечению первичных больных лимфомой Ходжкина, сформированных соответственно 3 прогностическим группам:

  • Протокол по лечению больных в ранних стадиях с благоприятным прогнозом ЛХМосква-1-1

  • Протокол по лечению больных в ранних стадиях с неблагоприятным прогнозом ЛХМосква-1-2

  • Протокол по лечению больных с распространенными стадиями

ЛХМосква-1-3

Отбор больных лимфомой Ходжкина в каждый из протоколов будет производиться в соответствии со стадией заболевания, наличием или отсутствием симптомов интоксикации и комплексом факторов риска, определяющих принадлежность больного к одной из 3 прогностических групп:

  • ранние стадии с благоприятным прогнозом,

  • ранние стадии с неблагоприятным прогнозом,

  • распространенные стадии.

Будет использоваться комплекс факторов риска, предложенный GHSG:

  1. массивное поражение средостения – МТИ>0.33

  2. экстранодальные поражения (стадия Е)

  3. СОЭ>30 мм/час при стадии Б и СОЭ>50 мм/час при стадии А

  4. поражение трех и более областей лимфатических коллекторов.

Референс-центрами для включения больных в протокол являются:

  • ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, ответственный исполнитель - ведущий научный сотрудник отделения химиотерапии гемобластозов д.м.н. Демина Елена Андреевна.

  • Московская городская клиническая больница № 62, ответственный исполнитель - руководитель отделения химиотерапии к.м.н. Строяковский Д.Л.

Референсной гистологической лабораторией Исследования является Отдел патологической анатомии опухолей человека РОНЦ им. Блохина РАМН, ответственный исполнитель - ведущий научный сотрудник д.м.н. Ковригина Алла Михайловна.

В дальнейшем планируется создание гистологических референс-центров в крупных клиниках, показавших высокий уровень совпадения гистологического и иммуноморфогистохимического диагнозов с результатами Отдела патологической анатомии опухолей человека РОНЦ им. Блохина РАМН.

5. Научно-практические инновации

  • Особое внимание будет уделено вопросам стадирования и стратификации пациентов в группы, в зависимости от наличия совокупности прогностических факторов до начала лечения и возможности выполнения полного объема обследования, как перед началом лечения, так и на этапах рестадирования и оценки эффективности терапии. Протоколом исследования запланировано применение компьютерной томографии с контрастированием и позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) для диагностики и стадирования патологического процесса, а также при рестадировании и оценке эффективности терапии. Однако возможность проведения позитронно-эмиссионной томографии не является обязательным условием для участия в исследовании. При невозможности выполнения ПЭТ стадирование и рестадирование, а также оценка ответа на лечение будут производиться по результатам КТ, клиническим и лабораторным данным.

На рис. 2 представлен общий дизайн протокола для всех прогностических групп, в зависимости от возможности выполнения ПЭТ-исследования больными.

По итогам этих и других процедур пациенты перед началом лечения будут распределяться (стратифицироваться) в одну из 3 прогностических групп, в каждой из которых будет применяться отдельный вариант терапии. Как представлено на рис. 2, в каждой группе будет два направления – для больных, имеющих возможность выполнения ПЭТ-исследования и для больных, не имеющих возможности выполнить ПЭТ. Для оценки прогноза заболевания, ответа больных на терапию, будут применяться современные международные критерии: оценка риска по шкале IPS, оценка эффективности по критериям Cotswald (1989) для больных не выполнивших ПЭТ и по критериям, предложенным Международной рабочей группой по критериям ответа (B. Chesson et al., 2007) для больных, имеющих возможность выполнения ПЭТ-исследования, оценка токсичности терапии по шкале NCI-CTC v.3.0.

Рисунок 2.

  • Для всех больных лимфомой Ходжкина будут использоваться модифицированные схемы полихимиотерапии – без включения блеомицина. В программе ЕАСОРР-14 доза доксорубицина будет увеличена до 50мг/м2, но число циклов сокращено до 6. Для пациентов с распространенными стадиями лечение будет интенсифицировано за счет укорочения межцикловых интервалов до 7 дней, что будет достигаться применением колониестимулирующего фактора. Целью исследования является минимизация и оптимизация химиотерапии в зависимости от исходных прогностических факторов. По итогам работы ожидается получить результат в виде большей или равной (по сравнению со стандартными схемами) непосредственной и отдаленной эффективности, а также лучшей или равной непосредственной переносимости и отдаленной безопасности изучаемых схем.

  • С целью сокращения межкурсовых интервалов для больных, нуждающихся в интенсификации лечения при проведении химиотерапии (схема ЕАСОРР-14), будут использоваться колониестимулирующие факторы. В данном проекте у первых 100 больных для сокращения межкурсовых интервалов будет использоваться первый российский препарат рекомбинантного человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора – Лейкостим® (МНН: филграстим). Будет исследоваться эффективность сниженной вдвое (по сравнению со стандартной) дозы этого Г-КСФ, для чего в группах пациентов, получающих дозоинтенсивную 14-дневную схему полихимиотерапии, будет произведена рандомизация на 2 подгруппы: пациенты, получающие Лейкостим® в дозе 5,0 мкг/кг и в дозе 2,5 мкг/кг.

  • С целью упрощения и улучшения координации между исследовательскими центрами, будет применена электронная система регистрации данных о ходе исследования. Также данная система будет применяться для анализа результатов исследования на любом из его этапов.

  • На базе данного исследовательского протокола начнет создаваться Российский регистр больных лимфомой Ходжкина.

5.1. Применение Лейкостима

В протоколах ЛХМосква-1-2 и ЛХМосква-1-3 при проведении программы полихимиотерапии ЕА(50)СОРР с целью сокращения межцикловых интервалов до 14 дней будет применяться препарат Лейкостим (МНН: филграстим; ЗАО «Биокад», Россия) - рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (рчГ-КСФ).

В каждом из этих протоколов на этапе внесения информации о больном в электронную форму регистрации хода исследования производится рандомизация в соотношении 1:1 в 2 подгруппы:

  • больные, получающие препарат Лейкостим в дозе 2,5 мкг/кг ежедневно подкожно в 9-13 дни цикла химиотерапии;

  • больные, получающие Лейкостим по аналогичной схеме в дозе 5 мкг/кг.

В протоколах ЛХМосква-1-2 и ЛХМосква-1-3 при проведении полихимиотерапии по схеме ЕА(50)СОРР во время плановой терапии Лейкостимом в межцикловых промежутках обязательным является мониторирование картины крови: ежедневное выполнение клинических анализов крови с обязательным подсчетом числа нейтрофилов.

Следует помнить о недопустимости одновременного применения препаратов Г-КСФ во время проведения лучевой терапии в связи в связи с повышенным риском развития длительной цитопении.



Похожие документы:

  1. Организация образовательного процесса на основе требований СанПиН. Директор Халимова Г. К. зам директора по икт халиуллина Г. С. зам директора по увр бадретдинова А. М

    Документ
    ... реализации проекта « Путь к себе, к настоящему!»с организацией ... практическую педагогическую деятельность результатов психолого-педагогических исследований. Результаты научных исследований ... 10-11 классы, базовый уровень, Письма МО и Н РТ «Об особенностях ...
  2. Образовательная программа мдоу детский сад комбинированного вида №

    Образовательная программа
    ... «почвы» особенности, способности отдельных людей неизбежно мистифицируются и путь их для исследования и познания ... , Н.И. Задачи диагностики готовности 6-летних детей к школьному обучению и группа развития /Н.И.Гуткина // Научно-практические проблемы ...
  3. Вертакова Ю. В., Симоненко Е. С. Управление инновациями : теория и практика : учеб пособие / Ю. В. Вертакова, Е. С. Симоненко

    Документ
    ... практического применения превращаются в научно-технические инновации (НТИ) - конечный результат научных исследований и разработок. Инновацию ... предприятия? 10. В чем заключается экспертиза инновационных проектов? Тренировочные задания Задача 11.1. ...
  4. Долгосрочная целевая программа «Развитие субъектов малого и среднего предпринимательства в Новосибирской области на 2012-2016 годы» в ред постановлений Правительства Новосибирской области

    Программа
    ... особенно ... 6 7 8 9 10 11 Цель: Создание условий для ... проекта 0 – 10 ... инновациями; маркетинговые исследования; прочие затраты на технологические инновации ... проекта 1. Настоящие ... практическому применению разработок, выполняемых в научно ... 2. Задачами центров ...
  5. Мониторинг сми 11. 11. 2013

    Документ
    ... инноваций, способных помочь успешно решить те задачи ... проекта "Сахалин-1", в настоящее ... 11 ноября 2013 , Москва, 11 ноября 2013 , Москва, 11 ... научно- ... наше исследование, которое ... Современные котлы, особенно европейские, - ... практически аналогично показателям 10 ...

Другие похожие документы..