Поиск

Полнотекстовый поиск:
Где искать:
везде
только в названии
только в тексте
Выводить:
описание
слова в тексте
только заголовок

Рекомендуем ознакомиться

'Документ'
облицовочные работы любой сложности природным камнем из стран СНГ, Италии, Испании, Турции, Греции, Китая, в том числе изготовление и монтаж вентилиру...полностью>>
'Документ'
9. Ищем на площади Blacksmith Altran, разговариваем с ним, получаем Altran's Instructions, Recipe: Journeyman's Ring, Altran's Recommend1, Altran's Re...полностью>>
'Документ'
№ п/п Наименование Ед. изм. Кол-во Цена за ед., руб. Сумма без НДС, руб. Сумма с НДС, руб 1 Светильник светодиодный Оникс- 00-С -08-Н-Д- 0- шт 5 Итого...полностью>>
'Документ'
Каждый харф арабского алфавита имеет различные формы написания в зависимости от ее положения в слове: в начале, в середине и в конце. Представленный а...полностью>>

Главная > Автореферат

Сохрани ссылку в одной из сетей:
Информация о документе
Дата добавления:
Размер:
Доступные форматы для скачивания:

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

Российский Онкологический Научный Центр им. Н.Н. Блохина

На правах рукописи

Вахабова Юлия Вячеславовна

ТОМУДЕКС (РАЛТИТРЕКСЕД) В СОСТАВЕ

ЛЕКАРСТВЕННЫХ КОМБИНАЦИЙ ПРИ МЕТАСТАЗАХ

КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ И АНАЛИЗ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ

(14.00.14 – онкология)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва – 2009 г.

Работа выполнена в Российском онкологическом научном центре им. Н.Н.Блохина РАМН

Научные руководители:

Чл.- корр. РАН, доктор медицинских наук, профессор, М.Р. Личиницер

Доктор медицинских наук Е.В. Степанова

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор В.А. Горбунова

Доктор медицинских наук, профессор С.В. Одинцов

Ведущая организация:

Российский научный центр рентгенрадиологии Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита состоится «____»_______________2009 г. в ____ часов на

заседании Диссертационного совета Д.001.017.01 при Российском онкологическом научном центре им. Н.Н.Блохина РАМН (115478 , г. Москва,

Каширское шоссе, 24).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН.

Автореферат разослан «____»_______________2009 г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета Д.001.017.01.

доктор медицинских наук, профессор Ю.В. Шишкин

Актуальность проблемы

Ежегодно в мире регистрируется более 500000 больных колоректальным раком и около 300000 смертей от этого заболевания [Ferlay J. et al., 2004]. В России ежегодно регистрируется около 50 тысяч новых случаев колоректального рака. Так, в 2003 году в Российской федерации было зарегистрировано 50698 впервые выявленных случаев колоректального рака и 36036 случаев смертей от этого заболевания [Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2005.] Среди больных с впервые диагностированным колоректальным раком от 20% до 50% имеют отдаленные метастазы, а у 55% оперированных больных в разные сроки после операции возникают рецидивы и метастазы [Weiss L , Grundmann E et al. 1986].

Наиболее часто колоректальный рак метастазирует в печень.

В настоящее время идет поиск наиболее оптимальных режимов химиотерапии в лечении метастазов колоректального рака и уже достигнуты определенные успехи. Комбинации фторпиримидинов с Оксалиплатином, Иринотеканом существенно увеличили частоту эффекта и время до прогрессирования.

Такой результат получил объяснение в связи с изучением значения «фторпиримидинового фенотипа», включающего экспрессию тимидилат синтетазы (ТС) как ключевого фермента для активности фторпиримидинов, а также тимидин фосфорилазы (ТФ) и дигидропиримидин дегидрогеназы (ДПД).

Новые возможности возникли в связи с изучением прямого ингибитора ТС Ралтитрекседа (Томудекс), обладающего избирательным эффектом на этот фермент.

Основным механизмом действия Томудекса является прямое, неконкурентное ингибирование ТС и ДПД в опухоли.

Доказана высокая эффективность и описаны особенности спектра побочных эффектов Томудекса при метастазах колоректального рака в работе [Доброва Н.В. и др.,1999]

Изучение новых режимов комбинации Томудекса с различными фторпиримидинами является актуальным.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Улучшить результаты химиотерапии при метастазах колоректального рака с использованием прямого ингибитора ТС – Томудекса в сочетании с фторпиримидинами.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

  1. Разработать новые режимы комбинации Томудекса с 5-фторурацилом, фторафуром, капецитабином при метастазах колоректального рака. Дать характеристики эффективности и побочных эффектов вышеуказанных комбинаций.

  2. Изучить динамику уровня РЭА до и во время лечения, определить его значение для оценки результатов.

  3. Дать анализ времени до прогрессирования и выживаемости.

  4. Сопоставить результаты лечения с показателями экспрессии ТФ, ТС, ДПД в ткани опухоли.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые изучены и внедрены в клиническую практику новые лекарственные комбинации для лечения больных с метастазами колоректального рака: Томудекс+Фторафур, Томудекс+Капецитабин, Томудекс+еженедельные введения 5-Фторурацила. (I линия лекарственной терапии). Томудекс в сочетании с фторпиримидинами особенно эффективен при низкой экспрессии ТС, таким образом, доказан синергизм прямого и непрямого ингибитора ТС.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Данные, полученные в настоящем исследовании, внедрены и используются в практике лечения больных с метастазами колоректального рака, новые режимы химиотерапии являются амбулаторными и хорошо переносимыми. Определение

экспрессии ТС и ТФ полезно для выделения группы больных с высоким шансом достижения лечебного эффекта.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ПУБЛИКАЦИИ

Апробация диссертационной работы состоялась на совместной научной конференции с участием отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, хирургического отделения онкопроктологии, отделения химиотерапии, хирургического отделения опухолей поджелудочной железы и печени, хирургического отделения диагностики опухолей НИИ КО ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН и лаборатории экспериментальной диагностики и биотерапии опухолей НИИ ЭДИТО ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН.

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, четырех глав, заключения, выводов и указателя литературы, включающего 109 источников, среди которых публикации отечественных и иностранных авторов. Работа проиллюстрирована 40 таблицами и 21 рисунком.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследование включено 100 больных с метастазами колоректального рака, прежде не получавшие цитостатическое лечение при рецидиве болезни.

Характеристика больных представлена в таблице 1.

Таблица 1.

Характеристика больных и режимы лечения.

Характеристика

Число больных

Томудекс + 5-ФУ(инф)

n = 41, n (%)

Томудекс + Кселода

n = 36, n (%)

Томудекс + Фторафур

n = 23, n (%)

Количество курсов

228

240

112

Возраст (годы)

Диапазон

Средний

36-73

57,4

39-73

57,6

32-81

60,5

Пол

Мужской

Женский

17 (41,5)

24(58,5)

16(44,4)

20(55,6)

10(43,5)

13(56,5)

Локализация первичной опухоли

Толстая кишка

Прямая кишка

Толстая +прямая кишка

21(51,2)

19 (46,4)

1(2,4)

25(69,4)

10(27,8)

1(2,8)

16(69,6)

7(30,4)

0 (0)

Предыдущее лечение

Операция

Адъювантная х/т

40 (97,6)

5 (12,2)

36 (100)

1 (2,8)

23 (100)

4 (17,4)

Локализация метастазов

Только печень

Печень+ другие органы

Только легкие

Легкие + другие органы

Лимфоузлы ±

мягкие ткани

24 (58,5)

10 (24,4)

4 (9,8)

6(14,6)

2(4,9)

22(61,1)

14(38,9)

0 (0)

5(13,9)

0 (0)

0 (0)

19(82,6)

0 (0)

4(17,4)

0 (0)

Режимы лечения и дозы препаратов представлены на рисунке 1.

Режимы лечения

А) Томудекс + 5-фторурацил

ß ß

· · · ·

1 2 9 16 22 23 дни

ßТомудекс 2,6 мг/м2 в/в , 15 минутная инфузия, 1 , 22 дни и т.д.

· 5-фторурацил 600 мг/м2, струйно, дни 2, 9, 16 и т.д.

Б) Томудекс + кселода


Томудекс 2,6 мг/м2 в/в

Кселода 2000 мг/м2/день

(разделить на 2 приема)


1 8 14 22

Дни

В) Томудекс + фторафур


Томудекс 2,6 мг/м2 в/в

Внутривенно, 15 мин. инф.

Фторафур 1200 мг/день

перорально, разделить на 2

приема.


1 8 14 22

Дни

Рисунок 1. Схемы лечения больных с метастазами колоректального рака.

Оценка результатов лечения проводилась по RECIST критериям, отдельно изучали уровень раково-эмбрионального антигена (РЭА) в крови до и в период лечения.

Иммуногистохимическое исследование

Парафиновые срезы депарафинировали и регидратировали по стандартной методике. Для "демаскировки" антигенов проводили прогревание срезов на водяной бане в предварительно нагретом до 95-990С Target Retrieval Solution [DAKO] в течение 30 минут. В качестве проявочной тест-системы испльзовали LSAB+kit система (DAKO). Срезы докрашивали гематоксилином и заключали в бальзам. Оценка результатов окрашивания проводилась с применением светового микроскопа (увеличение х10, х20, х40). Для всех маркеров оценивается локализация окрашивания в клетке (ядро, цитоплазма, мембрана). Количество положительных клеток оценивается в зонах, содержащих их максимальное количество. В исследовании применялись следующие критерии оценки маркеров:

Количество клеток, положительных по тимидилат синтетазе, подсчитывали полуколичественно по следующей градации: 0 – отсутствие окрашивания; 1 – окрашено менее 25% клеток; 2- окрашено от 25 до 50% опухолевых клеток; 3- окрашено более 50% клеток. Для оценки интенсивности окрашивания использовали критерии: 0 – отсутствие окрашивания; 1+ - слабое окрашивание опухолевых клеток; 2+ - средняя интенсивность окрашивания; 3+ - сильная степень окрашивания. При слабом окрашивании опухолевых клеток или при окрашивании средней и сильной интенсивности менее 25% клеток считали, что опухоли имеет низкую степень экспрессии тимидилат синтетазы. При среднем или сильном окрашивании более 25% опухолевых клеток опухоль рассматривали, как имеющую высокую экспрессию тимидилат синтетазы. Опухоль считали положительной по тимидин фосфорилазе, если более 5% опухолевых клеток были окрашены со средней или сильной интенсивностью. Опухоль считали положительной по ДПД, если более 25% опухолевых клеток были окрашены со средней или сильной интенсивностью.

Таблица 2.

Характеристика молекулярно-биологических маркеров,

включенных в исследование

Маркер

Антитела

Разведение

ТС

TS 106 (Chemicon)

1:100

ТФ

P-GF.44C (Oncogene)

1:200

ДПД

Поликлональные (Roche)

1:100


Статистические методы анализа данных исследования

Все расчеты и графическое оформление полученных результатов выполнены в пакете статистического анализа Statistica 6.0.

Анализ времени до наступления события (время до прогрессирования, выживаемость) проводился методом множительных оценок Каплана-Мейера. рат. Сравнение времен до наступления события (сравнение кривых выживаемости, времени до прогрессирования) выполнялось с помощью критериев Хи-квадрат, логрангового критерия, F-критерия Кокса, критерия Гехана, критерия Пето, критерия Ментела. Различия считались статистически значимыми, если вероятность справедливости нулевой гипотезы (р) была меньше 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

1. Анализ противоопухолевой активности и побочных эффектов комбинации Томудекса с еженедельным струйным введением 5-фторурацила

(I линия).

Лечение проведено у 41 больного с метастазами колоректального рака.

Характеристика больных представлена в таблице 3.

Полный эффект получен у 2 больных, частичный эффект у 15 больных, длительная стабилизация (≥ 6 мес.) у 7 больных. Общая частота лечебного эффекта составила 58,5%. (таблица 3).

Таблица 3.

Противоопухолевая эффективность комбинации Томудекс+5ФУ

Результаты

Число больных, (%)

Полный эффект (ПР)+

Частичный эффект (ЧР)

17 (41,4)

Стабилизация ≥ 6 мес. (СТ)

7 (17,1)

ПР+ЧР+СТ ≥ 6 мес.

24 (58,5)

Медиана времени до прогрессирования при полной регрессии составила 29,7 мес., при частичной регрессии – 7,8 мес., при длительной стабилизации – 6,8 мес.

Данные об общей выживаемости известны для 38 больных, получавших лечение Томудексом в сочетании с 5ФУ. Достижение лечебного эффекта при I линии химиотерапии (ПР+ЧР+СТ≥6 мес.) значительно увеличивает выживаемость больных ( таблица 4.)

Таблица 4.

Безрецидивная и общая выживаемость больных, получавших лечение комбинацией Томудекс+5ФУ

Эффективность лечения

Медиана времени до прогрессирования, мес.

Общая выживаемость, мес.

ПР

29,7 *

53,8*

ЧР

7,8

18,7

СТ≥6 мес.

6,8

14,4

ПРГ

3,0

7,9

* - один пациент жив в течение 56 месяцев без проявления болезни.

Уровень РЭА до начала лечения исследован у 36 больных.

Исходно уровень РЭА выше 10 нг/мл до лечения был у 25 (71,4%) из 36 больных. При полной ремиссии уровень РЭА достиг нормы во всех случаях. При частичной регрессии или длительной стабилизации снижение РЭА ≥50% отмечено в 76,9 % случаев.

Побочные эффекты разработанного режима были умеренными.

Так, при проведении 228 курсов нейтропения 1 степени появилась в 10,5% случаев (24 курса), 2 степени - в 8,8% (20 курса), 3 степени - в 4,8% (11 курсов), 4 степени - в 0,4% случаев (1 курс).

Диарея 1-2 ст. отмечена в 34 (14,9%) курсах, 3-4 степени – в 25 (11%) курсах. Тяжелая астения 3-4 ст. имела место при проведении 20 (8,8%) курсов лечения. Повышение температуры без признаков инфекции сразу после введения Томудекса отмечены в 8,3% курсах.

Основными причинами изменения режима лечения у 33 больных стали гастроинтестинальная и гематологическая токсичность. Наиболее часто используемым лечебным решением был пропуск введения 5-фторурацила и откладывание начала цикла лечения.

Всего пропуски введения 5ФУ имели место в 34 (14,9%) циклах. В большинстве случаев для купирования токсичности было достаточно 1 пропуска в цикле – 22 (9,6%) цикла. В 12 (5,3%) циклах возникла потребность в пропусках двух введений 5ФУ. Таким образом, разработанный режим является высокоэффективным и малотоксичным. Нет необходимости проведения длительных инфузий, лечение полностью амбулаторное.

2. Анализ противоопухолевой активности и побочных эффектов комбинации Томудекса и Капецитабина при метастазах колоректального рака (I линия)

Лечение проведено у 36 больных с метастазами колоректального рака. Частичный эффект получен у 13 (36,1%), длительная стабилизация ≥ 6 мес. отмечена у 14 (38,9%) больных. Общая частота ответа составила 75% (таблица 5.). Медиана времени до прогрессирования составила при частичной ремиссии 7,3 мес., при стабилизации 6,3 мес. Время до прогрессирования заболевания достоверно увеличивается в эффективно леченых случаях.

Таблица 5.

Противоопухолевая эффективность комбинации Томудекс+Капецитабин

Эффект

Число больных, (%)

Частичный эффект

13 (36,1)

Длительная стабилизация ≥ 6 мес.

14 (38,9)

ЧР + СТ ≥ 6 мес.

27 (75)

Данные по выживаемости получены в отношении всех больных, получавших Томудекс в сочетании с капецитабином.

Медиана общей выживаемости в группе частичной регрессии составила 18,2 месяцев, в группе стабилизации – 20,3 мес., при прогрессировании – 12,8 месяцев. Установлены статистически значимые различия в общей выживаемости между группами прогрессирования и частичной регрессии (F-критерий Кокса, р=0,007), прогрессирования и стабилизации (F-критерий Кокса, р=0,026). Таким образом, имеется увеличение общей выживаемости при частичной регрессии и длительной стабилизации.

На рис. 2. показано достоверное увеличение общей выживаемости у больных с объективным эффектом (ЧР + стабилизация ≥6 мес.) – 18,2 мес.

ПРГ



Рис. 2. Общая выживаемость больных с метастазами колоректального рака, получавших лечение комбинацией Томудекс+Капецитабин.

Повышенный уровень РЭА до лечения отмечен у 32 больных. При ЧР снижение РЭА ≥ 50% было отмечено у 8 (88,9%) из 9 больных. Снижение РЭА более чем на 50% отмечено при длительной стабилизации у 7 (50%) из 14 больных. Таким образом, в группе больных с лечебным эффектом (ЧР+ СТ) значительное снижение РЭА (≥ 50% ) наблюдали в 15(65,2%) из 23 случаев.

Таблица 6.

Динамика РЭА и эффективность лечения

(32 больных с высоким уровнем РЭА)

Клинический эффект

Снижение РЭА

ПР+ЧР+СТ ≥ 6 мес. 50%

Частичная регрессия

8/9 (88,9%)

Стабилизация (≥6 мес.)

7/14 (50%)

Общая группа ЧР+СТ (≥6 мес.)

15/23 (65,2%)

Анализ побочных эффектов комбинации Томудекса и Капецитабина установил хорошую переносимость нового лечебного режима.

При проведении 240 курсов нейтропения 3 и 4 степени отмечена в 1,7% случаев (4 курса). Диарея 3-4 степени наблюдалась в 8 (3,3%) курсах.

Тяжелая астения имела место при проведении 12 (5,0%) курсов лечения. Проявления гепатотоксичности в виде повышения трансаминаз 3 степени отмечены при проведении 6 (2,5%) курсов лечения. Ладонно-подошвенный синдром 1-2 степени – наблюдался в 8,8% курсов.

Основными причинами изменения режима лечения стали гастроинтестинальная, гепатотоксичность и гематологическая токсичность. Лечебным решением было откладывание начала цикла лечения и редукция дозы Томудекса на 50%.

Всего редукция дозы Томудекса на 50% использована в 18 (7,5%) циклах, а откладывание начала лечения – в 40 (16,7%) циклах.

  1. Анализ противоопухолевой активности и побочных эффектов комбинации Томудекса и Фторафура при метастазах колоректального рака (I линия)

Лечение проведено 23 больным. Лечебный эффект оценен у 22 больных, получивших не менее 2 –х курсов лечения (таблица 7).

Таблица 7.

Противоопухолевая эффективность комбинации

Томудекс + Фторафур

Клинический эффект

Число случаев

%

Частичная регрессия

8

36,4

Стабилизация болезни ≥ 6 мес.

5

22,7

ЧР+СТ ≥ 6 мес.

13

59,1

Частичная регрессия метастазов установлена у 8 (36,4%) из 22 больных. Длительная стабилизация болезни (≥ 6 мес.) отмечена у 5 (22,7%) больных.

Таким образом, эффект (частичная ремиссия + длительная стабилизация) достигнут в 59,1% случаев.

Медиана времени до прогрессирования у больных, достигших ЧР и СТ, составила 8,6 мес. (рис. 3).


Рис. 3. Время до прогрессирования у больных, получавших режим Томудекс + фторафур.

Повышенный уровень РЭА до химиотерапии отмечен у 19 больных. Во многих случаях уровень РЭА был очень высоким. Впечатляющее снижение РЭА наблюдали у некоторых больных (8009→ 14,4, 157,7→14,6, 396 →29,4 , 146,2→ 6,6 и т.д.).

При частичной регрессии опухоли значительное снижение РЭА наблюдали у всех больных. При стабилизации болезни значительное снижение РЭА отмечено в 3 из 4 случаев.

Зависимость динамики РЭА и эффективности лечения (16 больных с высоким уровнем маркера) отображены в таблице 8.

Таблица 8.

Динамика РЭА при эффективности лечения (Томудекс + Фторафур)

Клинический ответ

Снижение РЭА ≥ 50%

Частичная регрессия

7/7(100%)

Стабилизация ≥ 6 мес.

3/4(75%)

Общая группа (ЧР+ СТ)

10/17(58,8%)

В период лечения 23 больных гематологическая токсичность была отмечена у 3-х (нейтропения I-II ст. – у двух (1,7 %), у одного – III ст. (0,85%)). Гастроинтестинальная токсичность наблюдалась в 18,6% курсах: диарея I ст.-9,3%, II ст.-6,8%, III ст -1 (0,85%) стоматит I ст.– в 1,7% наблюдений.

Тошнота I ст. отмечена в 12,5%, II ст. - в 5,9% случаев, III ст. – 2,5%. Рвота I-II ст. наблюдалась в 4,2% случаев. Анорексия I-II ст. зарегистрирована в 6,7%. Повышение трансаминаз без других нарушений печеночных тестов имело место в 12, 7% случаев I степени, в 6,75% наблюдений II-III степени, и у 0,85% больных – IV степени. Гипербилирубинемия I-II степени отмечена в 8,4% случаев. Астения II ст. зарегистрирована в 17,8% курсов; III ст -1,7%.

Повышение температуры без признаков инфекции возникло сразу после введения Томудекса в 6,8% курсов. Таким образом, режим комбинации Томудекса и Фторафура показал высокую эффективность и умеренные побочные эффекты.

Таким образом, Томудекс в комбинации с фторпиримидинами представляет новую возможность эффективного лечения больных с метастазами колоректального рака.

4. Влияние экспрессии тимидилат синтетазы, тимидин фосфорилазы и дигидропиримидин дегидрогеназы на эффективность химиотерапии.

При применении комбинации Томудекс+5-фторурацил низкая экспрессия ТС обнаружена у 7 (58,3%) больных, леченных эффективно (ПР+ЧР+СТ≥6 мес.), и у 5 (41,7%) больных, имевших прогрессирование болезни.

При лечении больных в режиме Томудекс+Капецитабин не обнаружено различий в эффективности лечения в зависимости от экспрессии ТС, ТФ и ДПД.

Статистический анализ показал увеличение времени общей выживаемости больных, получавших Томудекс + Капецитабин, которая при низкой экспрессии – 17,3 месяца, при высокой экспрессии ТС составила 12 месяцев. Различия в выживаемости статистически достоверны (F-критерий Кокса, р=0,033). Кривые выживаемости в указанных группах представлены на рисунке 5.

Рисунок 5. Общая выживаемость больных, получавших Томудекс + Капецитабин, в зависимости от экспрессии ТС в опухоли.

Важный результат так же получен анализе корреляции общей выживаемости и экспрессии ТФ (рис. 6).

Медиана общей выживаемости больных, получавших Томудекс+Капецитабин, при высокой экспрессии ТФ составила 17,4 месяца, при низкой экспрессии – 13 месяцев. Различия в общей выживаемости в зависимости от уровня экспрессии ТФ в опухолевой ткани статистически достоверны (F-критерий Кокса, р=0,034).

Рисунок 6. Общая выживаемость больных, получавших Томудекс + Капецитабин, в зависимости от уровня экспрессии ТФ.

Полученные результаты свидетельствуют о выраженной противоопухолевой активности новых режимов в химиотерапии Томудекс + 5-фторурацил, Томудекс + Капецитабин и Томудекс + Фторафур (таблица 9.). Частичная регрессия метастазов (по RECIST критериям) и длительная стабилизация ≥ 6 мес. наблюдались у 58,5% больных в группе Томудекс + 5ФУ, у 75% больных в группе Томудекс + Капецитабин и в 59,1 % случаев в режиме Томудекс + фторафур. Время до прогрессирования составило в среднем 5,8 мес. в режиме Томудекс + 5-фторурацил; 6,3 мес. в режиме Томудекс + Капецитабин; 5,6 мес. – в режиме Томудекс + Фторафур.

Таблица 9.

Частота лечебного эффекта в группах Томудекс+5ФУ,

Томудекс+Капецитабин и Томудекс+Фторафур.

Эффект

Частота эффекта

Томудекс+5ФУ

Томудекс+

Капецитабин

Томудекс+Фторафур

Полная + частичная регрессия

17 (41,4%)

13 (36,1%)

8 (36,4%)

Стабилизация ≥ 6 мес.

7 (17,1%)

14 (38,9%)

5 (22,7%)

Общая частота ответа

58,6%

75%

59,1%

Динамика определения уровня РЭА в крови дополняет представление о лечебном эффекте при частичной регрессии и стабилизации.

Новые режимы химиотерапии редко вызывают побочные эффекты и в основном представлены повышением температуры без признаков инфекции. Лечение во всех режимах может быть амбулаторным.

При изучении экспрессии ТС, ТФ и ДПД обнаружено, что низкий уровень ТС и высокий уровень ТФ коррелируют с достижением лечебного эффекта. Показано увеличение общей выживаемости при использовании режима Томудекс + Капецитабин в случаях с отрицательным ТС и положительным ТФ.

ВЫВОДЫ

  1. Разработаны новые режимы химиотерапии больных с метастазами коло- ректального рака в I линии лечения (Томудекс+5-Фторурацил, Томудекс+Капецитабин, Томудекс+Фторафур).

  2. Режим химиотерапии метастатического колоректального рака Томудекс + 5-Фторурацил является эффективным: частота полной, частичной регрессии + длительной стабилизации (≥6 мес.) составила 58,5%. Медиана времени до прогрессирования – 7,8 мес.

  3. Режим химиотерапии метастатического колоректального рака Томудекс+Капецитабин является высокоэффективным: частота частичной регрессии составила 36,1 %, длительной стабилизации (≥6 мес.) – 38,9 %, общая частота эффекта – 75%. Медиана времени до прогрессирования при ЧР + СТ ≥6 мес. составила 6,9 месяца.

  4. Режим химиотерапии Томудекс+Фторафур показал высокую эффективность в лечении метастатического колоректального рака: частота частичной регрессии – 36,4 %, длительной стабилизации (≥6 мес.) составила 22,7 %, общая частота эффекта – 59,1%. Медиана времени до прогрессирования при ЧР + СТ ≥6 мес. составила 8,6 месяцев.

  5. Определение уровня РЭА в крови до и в период лечения дополняют представление о частичной регрессии и длительной стабилизации. Снижение уровня РЭА на ≥ 50% при комбинации Томудекс+Капецитабин наблюдалось в 65,2% случаев (при ЧР – 88,9%; СТ – 50%.); в режиме Томудекс+Фторафур – в 58,8% случаев (при ЧР – 100%; СТ – 75%); в режиме Томудекс+5-Фторурацил – в 76,9% случаев (при ЧР – 100%; СТ – 25%).

  6. Побочные эффекты комбинации Томудекса с фторпиримидинами незначительны. Отмечено незначительная частота гематологической и гастроинтестинальной токсичности. Особенностью новых режимов химиотерапии являлась астения и повышение температуры без признаков инфекции, связанное с Томудексом, у некоторых больных.

  7. Определение экспрессии ТС, ТФ и ДПД в опухоли дает возможность предсказать лечебный эффект при использовании комбинаций Томудекса с фторпиримидинами. В эффективных случаях наблюдалась низкая экспрессия ТС, высокая экспрессия ТФ, а при применении комбинации Томудекс+Капецитабин также отмечено достоверное увеличение выживаемости больных.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Ю.В. Вахабова, Н.Н. Семенов, М.Р. Личиницер. Новые данные о применении Томудекса при злокачественных опухолях // Фарматека. -2005 №18, С. 40-43

2. Ю.В. Вахабова, Н.Н. Семенов, Н.В. Доброва, М.Р. Личиницер. Клиническое изучение комбинированного применения препаратов «Томудекс» (ралтитрексед) и «Кселода» (капецитабин) в 1-й линии лечения больных метастатическим колоректальным раком // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.- 2008 № 2,. С. – 210-212.

3.Y. Vahabova, N.Semenov, N.Dobrova, M.Lichinitser Tomudex (Raltitrexed) + Ftorafur (tegafur) - new effective 1-st line chеmotherapy in metastatic colorectal cancer//19th International Congress on anti-cancer treatment 2008. Proceedings book, PO 98, page 221.

4. Ю.В. Вахабова, Н.Н. Семенов, Н.В. Доброва, Г.В. Вышинская. Опыт применения томудекса (Ралтитрекседа) и кселоды (Капецитабина) в лечении метастатического колоректального рака // Сопроводительная терапия в онкологии.- 2007 № 1-2. С 54-56.

5. Ю.В. Вахабова, Н.В. Доброва, М.Р. Личиницер. Комбинация Томудекса (Ралтитрексед) и Фторафура (Тегафур)- новый эффективный режим первой линии химиотерапии при метастазах колоректального рака //Онкология. Национальное руководство, издательство «ГЭОТАР-Медиа»-2008. С 705-710.



Похожие документы:

  1. Рекомендации и советы, представленные в книге, выражают личное мнение авторов, имеющих большой опыт в лечении онкологических заболеваний. Что такое химиотерапия?

    Документ
    ... тивностью при опухолях толстой кишки - томудекс. Препарат помогает в тех случаях ... при новообразованиях толстой кишки, бессилен. Томудекс в сочетании с фто-рурацилом ... одновременном при­менении кампто и томудекса. Новые возможности в лечении целого ...
  2. Скорой помощи им. И. И. Джанелидзе. Алгоритм лечения запущенных и осложненных форм колоректального рака пособие для врачей санкт-Петербург 2002

    Документ
    ... кишки может комбинироваться и с другими цитостатиками (томудексом, оксалиплатином, иринотеканом и др.) Внутрибрюшинная химиотерапия ...
  3. Перечень лекарственных препаратов отпускаемых региональным льготникам

    Документ
    ... Лтд, Великобритания таблетки покрытые оболочкой Томудекс, лиофилизат для приготовления раствора для ...

Другие похожие документы..