Поиск

Полнотекстовый поиск:
Где искать:
везде
только в названии
только в тексте
Выводить:
описание
слова в тексте
только заголовок

Рекомендуем ознакомиться

'Документ'
ООО «НАШ ДОМ», именуемое в дальнейшем «Управляющая организация», в лице генерального директора Грабыльникова Дмитрия Владимировича действующего на осн...полностью>>
'Документ'
Всероссийский турнир по дзюдо среди юниоров и юниорок, посвященный памяти дважды Героя Социалистического труда, генерал-майора, легендарного конструкт...полностью>>
'Документ'
Вам есть, что сказать о развитии города с позиций муниципальной власти, бизнеса или просто жителя? Добро пожаловать к микрофону! Обсуждать будем жизнь...полностью>>
'Урок'
В данной конкурсной работе представлена методическая разработка проведения уроков по физике с использованием интерактивной доски, дистанционных и муль...полностью>>

Главная > Автореферат

Сохрани ссылку в одной из сетей:
Информация о документе
Дата добавления:
Размер:
Доступные форматы для скачивания:

На правах рукописи

КАРАПЕТЯН

Лусинэ Виликовна

КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ НЕОВАСКУЛЯРНОЙ И АТРОФИЧЕСКОЙ ФОРМ ВОЗРАСТНОЙ МАКУЛЯРНОЙ ДЕГЕНЕРАЦИИ, КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ АНТИАНГИОГЕННОЙ ТЕРАПИИ

14.01.07 - глазные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени

кандидата медицинских наук

Москва - 2013 г

Работа выполнена в ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России (директор – Заслуженный деятель науки РФ, д.м.н., профессор Нероев В.В.)

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Нероев Владимир Владимирович

Официальные оппоненты:

Степанов Анатолий Викторович - доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России, отдел травматологии, реконструктивной, пластической хирургии и глазного протезирования, главный научный сотрудник

Свирин Александр Васильевич - доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, кафедра глазных болезней им. академика А.П. Нестерова лечебного факультета, профессор кафедры

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

Защита состоится «12» ноября 2013 г. в 14.00 на заседании диссертационного совета Д 208.042.01. при ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России (105062, Москва, Садовая-Черногрязская, д. 14/19).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России (105062, Москва, Садовая-Черногрязская, д. 14/19).

Автореферат разослан «11» октября 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Киселёва Т.Н.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) является одной из основных причин снижения зрения, вплоть до слепоты и слабовидения, среди взрослого населения (Либман Е.С., 2000, 2006; Астахов Ю.С., 2008; Нероев В.В., 2009, 2011). С возрастом заболеваемость, частота и темпы прогрессирования ВМД нарастают, составляя менее 10% в возрасте от 43 до 54 лет и более чем втрое выше в возрастной группе от 75 до 85 лет (Klein R., Klein B.E., 1992, 1993).

Заболевание включает в себя совокупность изменений центральной области сетчатки, связанных с возрастом, которые можно условно разделить на последовательные стадии (Кацнельсон Л.А., 1990; Измайлов А.С., 2001; Лысенко В.С., 2001; Акопян В.С., 2002; Иванишко Ю.А., 2006). Начальные признаки ВМД (ранняя стадия) включают появление мелких ретинальных друз. Промежуточная стадия ВМД характеризуется появлением крупных друз, как правило, в сочетании с пигментными миграциями. Позднюю стадию ВМД ознаменовывает возникновение хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ) или «географической атрофии» в зоне фовеа, приводящих к значительному снижению зрения (American Academy of Ophtalmology; 2005). Среди случаев поздней стадии ВМД на долю атрофической формы приходится около 10%, влажная форма ВМД развивается в 90% (Soubrane G., 1990; Freud K.V.,1993). Факторы, влияющие на возникновение тех или иных изменений и определяющие развитие одной из форм поздней ВМД (неоваскулярной и атрофической), остаются до конца неясными.

В последние годы активно изучается роль иммунологических факторов в развитии данной патологии. Показано, что друзы содержат иммунологически активные молекулы, а также фрагменты клеток пигментного эпителия (ПЭ) (Johnson L.V., 2001). Прогрессирование патологического процесса и развитие поздних форм ВМД сопровождается усугублением локальной ишемии, нарушением тканевой перфузии и гиперпродукцией ангиогенных ростовых факторов. Возникает дисбаланс между про- и антиангиогенными факторами, что приводит к нарушению физиологической стабильности сосудистой системы, запуская патологический ангиогенез (Bandello F., 2010; Risau W., 1997). Среди целого ряда ростовых факторов семейство VEGF является ключевым регулятором ангиогенеза при ВМД (Ferrara N., 2003; Honda M., 2000; Ishibashi T., 1997).

Однако развитие неоваскуляризации зависит не только от уровня экспрессии проангиогенных факторов, но и от уровня продукции антиангиогенных факторов (Adams R.H., 2007; Distler J.H.W., 2003; Tabruyn S.P., 2007). Главным ингибитором ангиогенеза является фактор, выделенный из ПЭ - PEDF. Этот цитокин продуцируется не только клетками ПЭ, но и эндотелиальными клетками ретинальных сосудов (Streilein J.W., 1997; Ambati J., 2003; Tombran-Tink J., 2004). Особенности иммунопатогенеза атрофической ВМД остаются неясными, что определяет наш интерес к целенаправленному изучению данной проблемы.

Сосудистая теория патогенеза ВМД включает первичные нарушения кровообращения в хориоидее, которые впоследствии приводят к поражению ПЭ (Friedman E.A., 1997, 2000; Harris A., 1999; Lutty G., 1999; Ciulla T.A., 2001). Однако особенности изменений глазного кровотока при различных клинических формах ВМД недостаточно изучены в настоящее время. Помимо качественной оценки нарушений гемоциркуляции в сосудистой оболочке глаза, важную роль играет количественная оценка состояния кровотока в сосудах сетчатки и хориоидеи с определением основных гемодинамических параметров. Полученные данные могут быть использованы для оценки особенностей клинических форм ВМД и результатов антиангиогенной терапии.

Лечение ВМД остается трудной и до конца нерешенной задачей. В настоящее время основные лечебные мероприятия направлены на борьбу с ХНВ с помощью ингибиторов ангиогенеза, в частности, препаратом Луцентис. Как было показано в крупномасштабных многоцентровых рандомизированных клинических исследованиях, интравитреальные инъекции Луцентиса приводят к снижению активности новообразованных сосудов, уменьшению степени выраженности макулярного отека и улучшению зрения этих пациентов (Rosenfeld P.J., 2006; Carl D.R., 2008; Lalwani G.A., 2009; Schmidt-Erfurth U., 2010). Однако неясными для каждой конкретной клинической ситуации остаются прогноз функциональных результатов лечения и причины резистентности к антиангиогенной терапии, которая, по данным различных авторов, составляет от 10 до 30% случаев.

Все это делает актуальным комплексное целенаправленное изучение поздней ВМД, особенностей клинических, иммунологических и гемодинамических изменений на фоне антиангиогенной терапии.

Целью работы явилось определение клинико-функциональных и иммунологических особенностей неоваскулярной и атрофической форм ВМД, критериев прогнозирования и оценки эффективности антиангиогенной терапии.

Задачи:

  1. Изучить клинико-гемодинамические особенности поздней ВМД на основании современного комплексного обследования, включающего флюоресцентную ангиографию глазного дна, оптическую когерентную томографию, допплерографические методы и провести сравнительный анализ исследований показателей при неоваскулярной и атрофической формах ВМД.

  2. Определить иммунологические особенности атрофической и неоваскулярной форм поздней ВМД и провести корреляцию с результатами клинико-морфофункциональных показателей.

  3. Изучить влияние анти-VEGF терапии на клинико-функциональные и иммунологические показатели у пациентов с неоваскулярной ВМД.

  4. Разработать критерии прогнозирования результатов и оценки эффективности терапии Луцентисом.

Научная новизна

  1. Впервые проведено комплексное клинико-иммунологическое исследование, направленное на выявление патогенетических особенностей неоваскулярной и атрофической форм поздней ВМД.

  2. Впервые определены особенности регионарного глазного кровотока при атрофической и неоваскулярной формах ВМД.

  3. Изучены изменения гемодинамики в сосудах глаз на фоне антиангиогенной терапии при неоваскулярной форме ВМД.

  4. Выявлены иммунологические факторы, влияющие на клинико-морфофункциональный результат лечения Луцентисом у пациентов с неоваскулярной формой ВМД.

Практическая значимость

1. Определены допплерографические и иммунологические критерии дифференциальной диагностики неоваскулярной и атрофической форм ВМД.

2. Разработаны гемодинамические и иммунологические критерии эффективности анти-VEGF терапии при неоваскулярной ВМД.

3. Разработан алгоритм клинико-иммунологического мониторинга больных, получающих анти-VEGF терапию, направленный на повышение эффективности лечения.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Комплексное клинико-иммунологическое исследование позволяет выявить патогенетические особенности влажной и атрофической форм поздней ВМД: значительное повышение уровня VEGF в сыворотке крови при атрофической форме и снижение до минимального уровня PEDF при неоваскулярной форме ВМД.

2. Изменения регионарного глазного кровотока при поздних формах ВМД характеризуются снижением систолической скорости кровотока и увеличением вазорезистентности в системе ЦАС и ЗКЦА.

3. Полученные клинико-морфофункциональные результаты через 18 месяцев наблюдения свидетельствуют об эффективности препарата Луцентис в 88% случаев у пациентов с неоваскулярной ВМД.

4. Иммунологические факторы (VEGF и PEDF в слезной жидкости и сыворотке крови) влияют на клинико-функциональный результат лечения Луцентисом и могут рассматриваться в качестве критериев прогнозирования результатов лечения Луцентисом у пациентов с неоваскулярной формой ВМД.

5. Корреляция динамики показателей глазного кровотока и клинико-функциональных изменений позволяет расценивать максимальную систолическую скорость и индекс вазорезистентности в ЦАС и ЗКЦА как дополнительные критерии оценки эффективности лечения Луцентисом.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на Российском общенациональном офтальмологическом форуме (Москва, 2012, 2013), 12-ой конференции Европейского общества ретинологов «Euroretina 2012» (Милан, 2012), международной конференции «The 4th World Congress on Controversies in Ophthalmology (COPHy) (Будапешт, 2013).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 2- в печатных изданиях, рекомендованных ВАК.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практику ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России, отдела патологии сетчатки и зрительного нерва.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материал и методов, 2 глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 41 отечественных и 260 зарубежных источников. Работа изложена на 137 страницах машинописного текста, содержит 11 таблиц, 26 рисунка.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования: Работа выполнена на базе отдела патологии сетчатки и зрительного нерва ФГБУ «Московский НИИ ГБ им. Гельмгольца» Минздрава России в период с 2010 по 2013 гг. (руководитель – д.м.н., профессор В.В. Нероев); исследование гемодинамики глаза проводилось на базе отдела ультразвуковой диагностики (руководитель – д.м.н., проф. Т.Н. Киселева); иммунологические исследования проводились на базе лаборатории иммунологии и вирусологии (руководитель – д.б.н., профессор О.С. Слепова).

Обследовано 85 пациентов (170 глаз) с ВМД, из них 28 (33%) мужчин и 57 (67%) женщин. Возраст пациентов колебался от 52 до 79 лет, и, в среднем, составил 64,7±1,34 года. В группу контроля вошли 20 добровольцев (20 глаз). Группы были сопоставимы по половым, возрастным характеристикам и сопутствующей патологии.

Офтальмологическое обследование включало определение максимально корригированной остроты зрения (МКОЗ), тонометрию, биомикроскопию переднего и заднего отделов глаза, фоторегистрацию глазного дна («Topcon,TRC.NW6SF»). Флюоресцентную ангиографию глазного дна (ФАГ) проводили на ретиноангиографе (HRA-2) фирмы «Heidelberg» (Германия), оптическую когерентную томографию (ОКТ) на приборах Octopus Stratus 3000 фирмы «Carl-Zeiss» (Германия) и Spectralis® SD-OCT+HRA фирмы «Heidelberg» (Германия).

Дуплексное сканирование глаза и орбиты в режимах цветового допплеровского картирования (ЦДК) и импульсной допплерографии проводили на многофункциональном ультразвуковом диагностическом приборе VOLUSON 730 Pro фирмы «General Electric Hеаlthcare». Оценивали кровоток в глазной артерии (ГА), центральной артерии сетчатки (ЦАС), задних коротких цилиарных артериях (ЗКЦА). После проведения идентификации орбитальных сосудов переходили к выполнению импульсной допплерографии с количественной оценкой допплеровского спектра кровотока по следующим показателям: максимальной систолической скорости (Vsyst), конечной диастолической скорости (Vdiast), индекса резистентности, или периферического сопротивления, (RI).

Содержание про- и антиангиогенного факторов VEGF и PEDF в слезной жидкости (СЖ) и сыворотке крови (СК) определяли с помощью иммуноферментного анализа (ИФА). Использовали тест системы: «Human VEGF-A BioLISA», Bender MedSystems (чувствительность - 7,26 пг/мл, диапазон определяемых концентраций - от 16 до 2000 пг/мл) и «Chemokine PEDF Sandwich ELISA kit», Chemicon international (чувствительность - 0,9 нг/мг, диапазон определяемых концентраций – от 0,9 до 62,5 нг/мг). Забор проб СЖ и СК проводился по стандартной методике. Пробы хранились при tº - 70ºC.

Клинические особенности поздних форм ВМД (AREDS 4) были изучены на 110 глазах, из них неоваскулярная форма диагностирована на 84 глазах, атрофическая - 26. На парных (60) глазах были выявлены друзы (мягкие, твердые, пигментные миграции), что соответствует категориям AREDS 2 и 3 (табл.1).

Таблица №1

Клинические

проявления

Категория

1 AREDS

Категория

2 AREDS

Категория

3 AREDS

Категория 4 AREDS

Всего

ХНВ

«географическая атрофия»

 

количество

глаз

0

39

21

84

26

170

%

0

22,9

12,4

49,4

15,3

100

Распределение пациентов с ВМД по классификации AREDS

Результаты применения Луцентиса изучали у 70 пациентов (84 глаза) с неоваскулярной ВМД. Средний возраст пациентов составил 63,2±8,4 лет, среди них мужчин было 25 (35,7%), женщин - 45 (64,3%). Во всех глазах была диагностирована активная ХНВ. Антиангиогенная терапия ранее этим пациентам не проводилась.

Иммунологические и допплерографические исследования проводили до лечения, а также перед каждой последующей инъекцией Луцентиса в первые 3 месяца наблюдения.

Для обработки результатов клинико-функциональных и иммунологических исследований применяли метод вариационной статистики. Проводили оценку средней арифметической (М), ошибки средней арифметической (±m), стандартного отклонения (σ), достоверности различия по критерию Стьюдента(t), достоверным считали отличие при p<0,05. Расчет выполняли на персональном компьютере с использованием приложения Microsoft Excel и пакета статистического анализа данных Statistica 5.1 for Windows (StatSoft Inc., USA), а также с помощью компьютерной программы «Biostat».

Результаты собственных исследований

Клинико-морфофункциональные особенности поздних форм ВМД

Комплексное обследование пациентов с поздней ВМД выявило наличие ХНВ (скрытой и/или классической) на 84 глазах. На глазном дне в разных случаях определялись ХНВ, пигментные миграции, неоваскулярная ОПЭ, ОНЭ, геморрагии, липидные экссудаты, друзы. Атрофическая форма была диагностирована на 26 газах. На глазном дне эту форму характеризовали четкие фокусы атрофии ПЭ и сетчатки («географическая атрофия») с захватом фовеальной области.

На ФАГ классическая ХНВ определялась на 17 (20%) глазах и характеризовалась ранней визуализацией сосудистой сети, прогрессивным увеличением интенсивности и площади гиперфлюоресценции в ходе исследования. Скрытая ХНВ в изолированном и смешанном виде была выявлена на 67 (80%) глазах. Типичным признаком скрытой ХНВ на ангиограммах являлась неравномерная точечная гиперфлюоресценция. Снимки на аутофлюоресценцию выявляли мелкие разбросанные аутофлюоресцирующие фокусы, соответствующие друзам, и фокусы гипофлюоресценции в зонах кровоизлияний, экссудатов или фиброваскулярной ткани.

Особенностью атрофической ВМД при проведении аутофлюоресценции была четкая визуализация фокусов «географической атрофии». Эти фокусы имели вид очагов гомогенно темного цвета с четкими контурами на фоне аутофлюоресценции ретинальных друз. При введении красителя на ангиограммах наблюдалась прогрессивная гиперфлюоресценция за счет трансмиссии хориоидальной флюоресценции с визуализацией крупных хориоидальных сосудов. Границы и четкие контуры фокусов не изменялись на протяжении всего исследования.

На ОКТ классическая ХНВ определялась как зона гиперрефлективности над ПЭ с эффектом затенения подлежащих структур. Признаками экссудативной активности классической ХНВ на томограммах являлись отек и/или ОНЭ. На 25 (30%) глазах была обнаружена ОПЭ в сочетании со скрытой ХНВ, на 8 (10%) глазах - с массивными кровоизлияниями. Серозная ОПЭ определялась в виде симметричной куполообразной элевации ПЭ, в местах дефекта ПЭ визуализировалась локальная ОНЭ. Отличительными признаками фиброваскулярной ОПЭ являлись неравномерная гиперрефлективность ПЭ и менее крутой рельеф ОПЭ под ХНВ. При проведении ОКТ на глазах с атрофической ВМД отмечалось резкое истончение фовеальной области и повышение гиперрефлективности хориоидальных структур.

Особенности гемодинамики глаза при разных формах ВМД

Сравнительная характеристика глазного кровотока пациентов с разными формами ВМД с применением ЦДК представлена в таблице №2.

Исследование кровотока в ГА на глазах с друзами показало достоверно значимое снижение Vsyst и составило 24% от нормы. Пациенты с поздними формами ВМД демонстрировали близкие к норме значения Vsyst в ГА. Причем, в группе пациентов с неоваскулярной ВМД наблюдали статистически незначимое снижение (на 13%) Vsyst по сравнению с таковым показателем в группах контроля и атрофической ВМД (p>0,05).

В ЦАС определяли статистически недостоверное снижение Vsyst на 17 % при неоваскулярной форме и достоверное снижение (на 32%) этого показателя при атрофической форме по сравнению с контрольной группой. На глазах с друзами максимальная систолическая скорость кровотока находилась в пределах нормы. Статистически значимое снижение систолической скорости кровотока в ЗКЦА зарегистрировано во всех глазах как с поздней, так и с начальной и промежуточной стадиями ВМД, однако наиболее выраженное снижение данного показателя (на 30% от нормы) наблюдали в группе пациентов с атрофической ВМД.

Важным критерием оценки состояния гемодинамики в глазных сосудах малого диаметра является RI. На глазах с неоваскулярной ВМД RI в ГА находился в пределах нормы, в группах с атрофической формой и друзами наблюдалось незначительное его повышение (на 4 и 10% соответственно). Статистически достоверное повышение RI выявлено в ЦАС на глазах с неоваскулярной и атрофической формами ВМД (повышение на 24 и 21% от нормы соответственно). На глазах с друзами RI в ЦАС находился в пределах нормы.

Исследование RI в ЗКЦА выявило значительное повышение этого показателя в глазах с поздними формами ВМД по сравнению с контролем. Максимальное повышение RI наблюдали в группе с атрофической ВМД (на 33% от нормы). На глазах с друзами изменений RI в ЗКЦА не наблюдалось.

Таким образом, анализ результатов наших исследований выявил, что при начальной и промежуточной стадиях ВМД имело место нарушение магистрального кровотока (снижение Vsyst и повышение RI в ГА), а поздние формы ВМД сопровождались увеличением вазорезистентности в ЦАС и ЗКЦА. Более выраженные нарушения кровотока имели место в ЗКЦА, в которых отмечалось достоверное снижение Vsyst и повышение RI. Отличительной особенностью атрофической ВМД являлось снижение показателей Vsyst в ЦАС, свидетельствующее о дефиците кровотока не только в хориоидальных, но и в ретинальных сосудах при этой форме заболевания.

Таблица № 2

Показатели гемодинамики глаза при разных формах ВМД

Сосуды,

показатели

кровотока

Категория 4 AREDS

Категории 2, 3

AREDS

Группа контроля

( n=20)

Неоваскулярная

ВМД

(n=84)

Атрофическая

ВМД

(п=26)

Сухая ВМД (друзы, миграции ПЭ)

(n=60)

ГА

Vsyst, см/с

Vdiast, см/с

RI

32,51±1,71

8,96± 0,69

0,72± 0,01



Похожие документы:

  1. «Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца» (2)

    Автореферат
    ... /19). С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца» Министерства здравоохранения РФ (105062 ...
  2. «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А. И. Евдокимова»

    Документ
    ... /19). С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца» Министерства здравоохранения РФ (105062 ...
  3. «Российский университет дружбы народов»

    Автореферат
    ... /19). С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца» Министерства здравоохранения РФ (105062 ...
  4. 1 Общие положения (15)

    Документ
    ... » ФГУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А.Герцена Росмедтехнологий» ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии Росмедтехнологий» ФГУ «Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца ...
  5. Г. А. Софронов Председатель комитета по науке и высшей школе Правительства Санкт-Петербурга А. С. Максимов

    Документ
    ... опухолей спинного мозга» (Научно-исследовательский институт нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко) И.А. ... полости силиконовым маслом 1300 cst» (Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца) А.Г. Верясова, К.Ю. Морина, ...

Другие похожие документы..